Ölümcül Uçuş, Singapur'dan San Francisco'ya giden bir uçakta gizemli bir hedefi izleyen eski bir ajanın hikayesini konu ediyor. Eski bir FBI ajanı olan Lucas Reyes, son görevi için Singapur'dan San Francisco'ya giden bir uçağa biner. Lucas’ın “Hayalet" adlı kötü şöhretli bir uluslararası suçluyu durdurması gerekir. Bu ismin arkasında, bir zamanlar insan kaçakçılarının kurbanı olan ve o zamandan beri fakirlere yardım etmek için zenginlerden çalan genç bir kadın olan Isha vardır. Kimliği, onu ne pahasına olursa olsun ortadan kaldırmak isteyen sayısız ödül avcısına ve suçluya verilmiştir. Uçuş tehlikeli bir savaş alanına dönüşürken Lucas, Isha'yı alt etmekten çekinmeyen çeşitli rakiplerle karşı karşıya kalır.